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藥學(xué)知識(shí)
首頁(yè)>藥學(xué)知識(shí)妊娠期、哺乳期合理用藥原則
2017-01-20 發(fā)布
課程25
妊娠期、哺乳期合理用藥原則
妊娠期、哺乳期合理用藥已日益受到重視。妊娠期、哺乳期如何選擇藥物,已成為臨床藥師關(guān)注的問(wèn)題。妊娠期用藥要特別注意的是,藥物能夠通過(guò)胎盤(pán),因此,妊娠期用藥等同于母嬰同時(shí)治療。由于胎兒處于生長(zhǎng)發(fā)肓期,其生理特點(diǎn)有異于成人,如果用藥不當(dāng),對(duì)胎兒新生兒造成不良影響,包括致死、致畸、胎兒臟器損傷或功能障礙。哺乳期婦女服用的藥物通過(guò)乳腺轉(zhuǎn)運(yùn)到乳汁中,乳母服藥劑量大小及療程的長(zhǎng)短都直接關(guān)系到乳汁中的藥物濃度,對(duì)嬰兒造成不良影響。
一、妊娠期藥物代謝動(dòng)力學(xué)變化
在整個(gè)妊娠過(guò)程中,母體、胎盤(pán)、胎兒組成一個(gè)生物學(xué)和藥動(dòng)學(xué)整體。因此,妊娠期婦女用藥后,藥物不僅存在于母體,也可通過(guò)胎盤(pán)進(jìn)入胎兒體內(nèi),從而對(duì)胎兒產(chǎn)生影響。
(一)妊娠母體的藥物代謝動(dòng)力學(xué)
1. 藥物的吸收 藥物口服時(shí),生物利用度與其吸收相關(guān)。妊娠期間胃酸分泌減少,胃排空時(shí)間延長(zhǎng)、胃腸道平滑肌張力減退,腸蠕動(dòng)減慢、減弱,使口服藥物的吸收延緩,吸收峰值后推且峰值常偏低。另外,早孕時(shí)有些嘔吐頻繁的孕婦其口服藥物的效果更受影響。
妊娠期心輸出量和潮氣量增加,導(dǎo)致通氣量和肺血流量增加,這些變化可促進(jìn)肺吸收,因此吸入給藥時(shí)要考慮這些因素。
2. 藥物的分布 妊娠期孕婦血容量約增加35%~50%,血漿增加多于紅細(xì)胞增加,血液稀釋?zhuān)呐懦隽吭黾樱w液總量平均增加8000m1,故妊娠期藥物分布容積明顯增加,血藥濃度要低于非妊娠期。
妊娠期白蛋白減少。妊娠期很多蛋白結(jié)合部位被內(nèi)源性皮質(zhì)激素和胎盤(pán)激素所占據(jù),導(dǎo)致藥物與血漿蛋白結(jié)合能力下降,游離型藥物比例增加,使孕婦用藥效力增高。體外試驗(yàn)表明妊娠期藥物游離型增加的常用藥物有:地西泮,苯妥英鈉,苯巴比妥,利多卡因,哌替啶,地塞米松,普萘洛爾,水楊酸等。
3. 藥物的代謝 妊娠期肝微粒體酶活性有較大的變化。妊娠期高雌激素水平的影響,使膽汁郁積,藥物從肝清除速度減慢;妊娠期苯妥英鈉等藥物羥化過(guò)程加快,可能與妊娠期間胎盤(pán)分泌的孕酮的影響有關(guān)。
4. 藥物的排泄 孕婦隨心搏出量和腎血流量的增加,腎小球?yàn)V過(guò)率增加約50%,肌酐清除率也相應(yīng)增加,從腎排出的過(guò)程加快,尤其某些主要從尿中排出的藥物,如注射用硫酸鎂、地高辛等。但晚期和妊高癥患者腎血流量減少,腎功能受影響,又使由腎排出的藥物作用延緩,藥物排泄減慢減少,反使藥物容易在體內(nèi)蓄積。若孕婦采取側(cè)臥位,可促進(jìn)藥物經(jīng)腎排泄。
(二)胎盤(pán)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)
胎盤(pán)功能極為復(fù)雜。它不但有代謝和內(nèi)分泌功能,且具有生物膜特性,故相當(dāng)多的藥物可通過(guò)胎盤(pán)屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)。藥物在胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)部位是血管合體膜(vasculo-syncytical membrane,VSM),膜的厚度與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)呈負(fù)相關(guān),與絨毛膜表面積呈正相關(guān)。妊娠晚期時(shí)VSM厚度僅為早期妊娠的10%左右。與子宮壁絨毛膜緊密附著的還有一層羊膜,胎盤(pán)和羊膜對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)起著重要作用。
1. 胎盤(pán)的藥物轉(zhuǎn)運(yùn)
(1)被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 是胎盤(pán)最主要的轉(zhuǎn)運(yùn)方式。物質(zhì)分子被動(dòng)地從細(xì)胞膜濃度高的一側(cè)向濃度低的一側(cè)移動(dòng),此過(guò)程不消耗能量。如O2、CO2、琥珀膽堿等的轉(zhuǎn)運(yùn)。
(2)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 需要載體,消耗能量。如氨基酸、水溶性維生素及鈣、鐵等在胎兒血中濃度均高于母血,通過(guò)此形式經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)。
(3)胞飲作用 母體血漿中大分子物質(zhì)被合體細(xì)胞吞裹入細(xì)胞內(nèi),直接進(jìn)入胎兒血中。蛋白質(zhì)類(lèi)、病毒及抗體等經(jīng)此種方式轉(zhuǎn)運(yùn)。
(4)膜孔轉(zhuǎn)運(yùn) 在胎盤(pán)上有一些小的膜孔,直徑約1μm,只限分子量小于100的物質(zhì)通過(guò)。
2. 影響藥物通過(guò)胎盤(pán)的因素
(1)藥物的脂溶性 脂溶性高的藥物易經(jīng)胎盤(pán)擴(kuò)散進(jìn)入胎兒血循環(huán)。如安替比林,硫噴妥鈉。
(2)藥物分子的大小 小分子量如250~500藥物比大分子量的擴(kuò)散速度快,易通過(guò)胎盤(pán)。
(3)藥物的離解程度 離子化程度低的經(jīng)胎盤(pán)滲透較快。
(4)藥物與蛋白的結(jié)合力 藥物與蛋白的結(jié)合力與通過(guò)胎盤(pán)的藥量成反比。
(5)胎盤(pán)血流量 胎盤(pán)血流量對(duì)藥物經(jīng)胎盤(pán)的轉(zhuǎn)運(yùn)有明顯影響,如孕婦患感染性疾病,合并糖尿病、妊娠高血壓癥等,使胎盤(pán)的滲透及轉(zhuǎn)運(yùn)發(fā)生變化,使正常情況下不易通過(guò)胎盤(pán)屏障的藥物變得容易通過(guò)。另外,子宮收縮、孕婦的不當(dāng)體位、臍帶受壓、麻醉等因素都可改變血流量,使胎盤(pán)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度減慢。
3. 胎盤(pán)對(duì)藥物的代謝
胎盤(pán)除轉(zhuǎn)運(yùn)功能外,還有合成代謝活性。某些藥物通過(guò)胎盤(pán)活性增加;而有些藥物通過(guò)胎盤(pán)則活性降低。如潑尼松可經(jīng)過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)化為失活的1-酮衍生物,而地塞米松則不經(jīng)生物轉(zhuǎn)化直接進(jìn)入胎兒體內(nèi)。故治療孕婦疾病使用潑尼松,而治療胎兒疾病則用地塞米松。
(三)胎兒的藥物代謝動(dòng)力學(xué)
胎兒各器官及功能處于發(fā)育階段,故藥物在胎兒體內(nèi)的藥物代謝動(dòng)力學(xué)與成人有很大差別。
1. 藥物的吸收 胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)是藥物在胎兒體內(nèi)的主要吸收方式,經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入臍靜脈的藥物,有的在進(jìn)入胎兒全身循環(huán)前須經(jīng)肝臟代謝,通過(guò)肝臟時(shí)亦存在首過(guò)效應(yīng)。也有少量藥物經(jīng)羊膜轉(zhuǎn)運(yùn)于羊水中。由于羊水中蛋白含量?jī)H為母體的1/10~1/20,游離型藥物比例增大,可經(jīng)皮膚吸收或胎兒吞飲吸收(妊娠第12周后)。藥物從胎兒尿中排出后,有可能因胎兒吞飲羊水而重新進(jìn)入胎兒體內(nèi),形成藥物的羊水腸道循環(huán)。
2. 藥物的分布 血循環(huán)量對(duì)胎兒體內(nèi)藥物分布影響大,肝、腦等器官血流量大,藥物濃度較高。約有60%~80%臍靜脈血流經(jīng)肝臟,故肝臟藥物濃度高,形成胎兒的肝臟首關(guān)效應(yīng);胎兒血腦屏障發(fā)育不完全,藥物易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)。
3. 藥物的代謝 胎兒肝臟代謝能力較弱,藥物半衰期長(zhǎng)于母體,胎兒體內(nèi)原型藥較多,而代謝產(chǎn)物較少。對(duì)一些藥物(如水楊酸鹽和巴比妥等)的解毒能力差,易達(dá)到中毒濃度。
4. 藥物的排泄 胎兒的藥物排泄方式與出生后明顯不同。藥物一旦進(jìn)入腸道,即以胎糞的形式保留在原處直到出生。腎臟是藥物的主要排泄器官,但胎兒的腎小球?yàn)V過(guò)率低,腎臟排泄藥物功能差。妊娠晚期時(shí),胎兒腎臟結(jié)構(gòu)和功能雖基本成熟,但經(jīng)腎臟排泄的藥物或代謝物進(jìn)入羊水后,又被重吸收回胎兒血液,并經(jīng)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)到母體,故胎盤(pán)是胎兒體內(nèi)藥物排泄的重要器官。藥物代謝后極性大,不易通過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)到母體中,代謝物易在胎兒體內(nèi)積蓄,如沙利度胺的代謝物可大量蓄積于胎兒體內(nèi)致胎兒產(chǎn)生畸形。
二、藥物對(duì)胚胎發(fā)育不同階段的影響
(一)囊胚期(胚胎發(fā)生期):受精后前2周(0~14天),此階段胚胎的所有細(xì)胞尚未進(jìn)行分化,細(xì)胞的功能活力相等,對(duì)藥物無(wú)選擇性中毒的表現(xiàn),其結(jié)果為:若受到致畸藥物的損傷,則胚胎死亡而流產(chǎn),隨月經(jīng)排出而不被覺(jué)察;若未受損或受損后由正常細(xì)胞補(bǔ)償,則妊娠繼續(xù),不會(huì)產(chǎn)生畸形,即所謂的“全或無(wú)”現(xiàn)象。
(二)胚胎期(器官形成期):受精后第3周至第8周(14~56天),器官分化期,胎兒心臟、神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、四肢、性腺及外陰相繼發(fā)育,若受到致畸藥物的損傷,最易發(fā)生先天性畸形,稱(chēng)為致畸高度敏感期。
(三)胎兒期:受精后第9周至足月(57天~足月),多數(shù)器官已分化完成,對(duì)致畸藥物相對(duì)有了抵抗力,一般不引起畸胎。但可致形態(tài)學(xué)上異常,如生理功能缺陷或發(fā)育遲緩。如腦、眼、性腺等在妊娠期間持續(xù)發(fā)育的器官若受損傷,可出現(xiàn)發(fā)育不全或病變等,故用藥仍需謹(jǐn)慎。
三、妊娠期婦女合理用藥原則
(一)用藥必須有明確的指征,避免不必要的用藥,因?yàn)闆](méi)有一種藥物對(duì)胎兒的發(fā)育是絕對(duì)安全的。
(二)對(duì)已婚、準(zhǔn)備懷孕的婦女用藥都要慎重,因得知妊娠往往在停經(jīng)后40天左右,此時(shí)已是受精后3周多(妊娠5-6周)。
(三)若病情甚輕容許推遲治療者,則盡量推遲到妊娠中、晚期再治療。
(四)新藥、老藥同樣有效時(shí),應(yīng)選用老藥。新藥多未經(jīng)藥物對(duì)胎兒及新生兒影響的充分驗(yàn)證,故對(duì)新藥的使用更須謹(jǐn)慎。盡量采用一些對(duì)于藥物代謝有清楚說(shuō)明的藥物。
(五)只有藥物對(duì)母親的益處多于對(duì)胎兒的危險(xiǎn)時(shí)才考慮在孕期用藥。有些藥物雖可能對(duì)胎兒有影響,但可治療危及孕婦健康或生命的疾病,則應(yīng)充分權(quán)衡利弊后使用,應(yīng)根據(jù)病情隨時(shí)調(diào)整用量,及時(shí)停藥,必要時(shí)進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)。
(六)注意父體用藥對(duì)其后代是否有致畸作用。
(七)單用有效的避免聯(lián)合用藥,小劑量有效的避免用大劑量。
(八)孕婦用藥可參照美國(guó)食品藥品管理局?jǐn)M訂的“藥物在妊娠期應(yīng)用分類(lèi)系統(tǒng)”, 在不影響治療效果的情況下,選擇對(duì)胎兒影響最小的藥物。早孕期間避免使用C類(lèi)、D類(lèi)藥物。
四、藥物對(duì)胎兒危害的分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)
美國(guó)FDA根據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床實(shí)踐及對(duì)胎兒的不良影響,將藥物分為A、B、C、D、X五類(lèi)。
(一)A類(lèi):此類(lèi)藥物在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床觀察均未見(jiàn)對(duì)胎兒有危害,是最安全的一類(lèi)。
(二)B類(lèi):①動(dòng)物研究未證明對(duì)胎兒有危險(xiǎn),但孕婦中無(wú)充分研究。②動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)有某些損害,但孕婦中未對(duì)照研究。
(三)C類(lèi):①資料極少或缺乏,新藥一般被列在此類(lèi); ②經(jīng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)對(duì)胎兒有一定致畸作用,但在人類(lèi)無(wú)對(duì)照試驗(yàn)。此類(lèi)藥物僅在治療需要大于危害的情況下應(yīng)用(謹(jǐn)慎使用)。
(四)D類(lèi):臨床有資料表明對(duì)胎兒危害,但如對(duì)治療孕婦有確實(shí)療效,又無(wú)替代藥物時(shí),如患嚴(yán)重疾病或受到死亡威脅急需用藥時(shí),可考慮應(yīng)用,但應(yīng)及早向病人說(shuō)明。
(五)X類(lèi):已明確對(duì)人或動(dòng)物均有嚴(yán)重危害性,而且害大于利,禁用于妊娠或計(jì)劃妊娠者。
美國(guó)FDA對(duì)有致畸危險(xiǎn)性藥物能否為孕婦服用的判斷意見(jiàn)
說(shuō)明:FDA 頒布的危害等級(jí)標(biāo)準(zhǔn)中,大部分藥物的危害性級(jí)別由制藥廠按上述標(biāo)準(zhǔn)擬定;有少數(shù)藥物的危害性級(jí)別是由某些專(zhuān)家擬定的(在級(jí)別字母后附有“m”者)。某些藥物標(biāo)有兩個(gè)不同的危害性級(jí)別,是因?yàn)槠湮:π钥梢蚱溆盟幊掷m(xù)時(shí)間不同所致。
五、妊娠期常用藥物
(一)抗感染藥
1. β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素
(1)青霉素類(lèi)(FDA分類(lèi)為B)
在大量研究中均未發(fā)現(xiàn)妊娠期應(yīng)用青霉素與新生兒畸形相關(guān)的證據(jù)??梢哉J(rèn)為青霉素是安全的。妊娠合并淋病、梅毒之首選藥物。
(2)頭孢菌素類(lèi)(FDA分類(lèi)為B)
未發(fā)現(xiàn)頭孢菌素類(lèi)藥與新生兒先天缺陷或毒性有關(guān)。妊娠期婦女在確有應(yīng)用指征時(shí)可應(yīng)用頭孢菌素類(lèi)抗生素。最好不要使用新藥。
2. 大環(huán)內(nèi)酯類(lèi) 紅霉素(FDA分類(lèi)為B)
文獻(xiàn)中沒(méi)有見(jiàn)到應(yīng)用紅霉素與先天缺陷有關(guān)的報(bào)告。該藥已全身或局部用于治療3個(gè)妊娠階段的各種疾病,并認(rèn)為是安全的。妊娠期使用大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素的首選藥物為紅霉素,其次為阿奇霉素、克拉霉素、交沙霉素、羅紅霉素。妊娠中后期不建議使用依托紅霉素,因其會(huì)導(dǎo)致孕婦肝損害,而且很難逆轉(zhuǎn)。乙酰螺旋霉素可在妊娠早期作為治療弓形蟲(chóng)病的藥物。
3. 林可霉素類(lèi)(FDA分類(lèi)為B)
林可霉素和克林霉素這兩種藥在孕婦中均已應(yīng)用過(guò),尚未發(fā)現(xiàn)其與先天缺陷有關(guān)的報(bào)告。有2~10%病人發(fā)生偽膜性腸炎,也有局部應(yīng)用后發(fā)生偽膜性腸炎的報(bào)道。建議妊娠期間,孕婦在應(yīng)用青霉素、頭孢菌素、紅霉素或其他大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素?zé)o效時(shí),可改用克林霉素或林可霉素治療。
4. 氨基糖苷類(lèi)抗生素 氨基苷類(lèi)(FDA分類(lèi)為C,而卡那霉素、鏈霉素為D):
包括丁胺卡那霉素、慶大霉素、新霉素、大觀霉素、卡那霉素、妥布霉素和鏈霉素??敲顾睾玩溍顾貙?duì)胎兒的第八對(duì)顱神經(jīng)有毒性損害作用,應(yīng)用其它氨基苷類(lèi)也有發(fā)生這種毒性的潛在可能。建議此類(lèi)抗生素不宜在妊娠期使用,僅可在孕婦確有應(yīng)用指征(如危及孕婦生命)時(shí)應(yīng)用。在使用時(shí),需要對(duì)孕婦的血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè),并據(jù)以調(diào)整劑量。
5. 四環(huán)素類(lèi)(FDA分類(lèi)為D)
妊娠時(shí)期應(yīng)用這類(lèi)藥物需極為慎重。對(duì)胎兒牙齒和骨骼的副作用,對(duì)孕婦的肝毒性,引起先天缺陷和其它問(wèn)題均有報(bào)道。對(duì)任何孕婦都不得采用四環(huán)素治療痤瘡。鑒于該藥的副作用,因此不宜作為首選外用治療藥物。
6. 磺胺類(lèi)(FDA分類(lèi)為C,妊娠末期接近臨產(chǎn)時(shí)應(yīng)用則為D)
磺胺類(lèi)毒性作用可見(jiàn)于新生兒,包括黃疸、溶血性貧血和核黃疸癥。文獻(xiàn)中并未見(jiàn)到妊娠期應(yīng)用磺胺與任何先天畸形相關(guān)的報(bào)道。由于對(duì)新生兒有潛在的毒性,這些藥品在妊娠末期接近臨產(chǎn)時(shí)和哺乳期應(yīng)避免應(yīng)用。
7. 喹諾酮類(lèi)(多數(shù)FDA分類(lèi)為C)
此類(lèi)藥對(duì)年幼動(dòng)物引起關(guān)節(jié)病變,并影響軟骨發(fā)育,對(duì)神經(jīng)、精神方面也有影響,因此,妊娠期最好不宜使用,尤其是妊娠早期。
8. 呋喃妥因和磷霉素 (FDA分類(lèi)均為B)
呋喃妥因臨床上長(zhǎng)期作為預(yù)防和治療泌尿道感染的藥物,孕婦服藥后一般不會(huì)增加胎兒畸形的發(fā)生率。磷霉素常用來(lái)治療單純性泌尿道感染,特別是急性膀胱炎。當(dāng)其他抗生素對(duì)孕婦治療無(wú)效時(shí),呋喃妥因和磷霉素可作為妊娠期治療泌尿道感染的替代藥物。
9. 硝基咪唑類(lèi)(甲硝唑FDA分類(lèi)為B)
對(duì)硝基咪唑類(lèi)如替硝唑、甲硝唑的應(yīng)用,有爭(zhēng)議。甲硝唑在動(dòng)物有致畸作用,但臨床未得到證實(shí),孕早期不用為宜,孕中、晚期可選用。
10. 抗真菌藥物
妊娠期抗真菌感染的外用藥治療,認(rèn)為是安全的。應(yīng)用咪唑類(lèi)、制霉菌素,未見(jiàn)對(duì)胎兒有明顯不良影響。但灰黃霉素可致連體雙胎;酮康唑可對(duì)動(dòng)物致畸,雖人類(lèi)中無(wú)證據(jù),如孕婦確有應(yīng)用指征(如真菌性敗血癥危及孕婦生命),需衡量利弊作出決定,酮康唑可分泌到乳汁。
(1)兩性霉素B(FDA分類(lèi)為B):曾用于治療妊娠期全身性真菌感染,文獻(xiàn)中亦未見(jiàn)到對(duì)胎兒不利的證據(jù)。
(2)灰黃霉素(FDA分類(lèi)為C):妊娠期服用灰黃霉素致嬰兒骨骼和心臟畸形,故該藥不應(yīng)用于妊娠期。
(3)酮康唑(FDA分類(lèi)為C):沒(méi)有致畸報(bào)道,但不推薦在孕期應(yīng)用。已發(fā)現(xiàn)鼠類(lèi)應(yīng)用該藥與胚胎毒性和畸形有關(guān),并已明確該藥可阻滯雄激素和皮質(zhì)類(lèi)固醇的合成。
(4)氟康唑(FDA分類(lèi)為C):大劑量使用時(shí)與人類(lèi)畸形有關(guān)。大劑量的致畸性在嚙齒動(dòng)物已被報(bào)告。
(5)伊曲康唑(FDA分類(lèi)為C):嚙齒動(dòng)物中有胎毒性和致畸性,但也有報(bào)告妊娠期使用伊曲康唑安全。它對(duì)人類(lèi)致畸的危險(xiǎn)性和氟康唑、酮康唑等唑類(lèi)抗真菌藥相比是最低的,但在妊娠期應(yīng)盡量避免用伊曲康唑。
(6)特比萘芬(FDA分類(lèi)為B):妊娠期口服特比萘芬在小鼠會(huì)產(chǎn)生良性腫瘤,但不會(huì)流產(chǎn)。甲癬并不是需緊急治療的疾病,所以妊娠期應(yīng)避免使用。
11. 抗病毒藥
(1)阿昔/泛昔/伐昔洛韋 阿昔洛韋(FDA分類(lèi)為C),不用于妊娠期;泛昔洛韋(famciclovir)(FDA分類(lèi)為B),動(dòng)物無(wú)致畸性,確實(shí)必需時(shí)才使用;伐昔洛韋(valaciclovir)(FDA分類(lèi)為B),動(dòng)物沒(méi)有致畸性,但只有孕婦利益大于胎兒的危險(xiǎn)才使用。宮內(nèi)及分娩過(guò)程中發(fā)生單純皰疹病毒感染,可給胎兒或新生兒造成嚴(yán)重的損傷,早期應(yīng)用無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷則可能預(yù)防這些損傷。很多報(bào)告都提到對(duì)孕婦無(wú)副作用。但因監(jiān)測(cè)的人數(shù)太少,不能完全確定妊娠期該藥的安全性。
(2)金剛烷胺/奧塞米韋/扎那米韋 由于在人類(lèi)尚缺乏妊娠期應(yīng)用金剛烷胺、奧塞米韋和扎那米韋的研究,它們僅應(yīng)用于危及孕婦生命的感染。
(3)利巴韋林(FDA分類(lèi)為X)
世界衛(wèi)生組織(WHO)藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)中,有關(guān)利巴韋林的不良反應(yīng)報(bào)告共8600余例,其中不良反應(yīng)表現(xiàn)為胎兒異常的有126例次,明確為畸形的有45例次,涉及多個(gè)系統(tǒng)的畸形;不良反應(yīng)表現(xiàn)為腫瘤的有81例次;不良反應(yīng)表現(xiàn)為溶血性貧血的有123例次。利巴韋林禁用。
(二)解熱鎮(zhèn)痛類(lèi)藥
1. 阿司匹林(FDA 分類(lèi)為C\D 級(jí))
阿司匹林可通過(guò)胎盤(pán),孕期小劑量長(zhǎng)期應(yīng)用是安全的。高劑量可能與增高產(chǎn)期死亡率、宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩和致畸等有關(guān),動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,在妊娠前3個(gè)月應(yīng)用可致畸胎,孕晚期應(yīng)用影響孕婦凝血功能并可致羊水過(guò)少、胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管過(guò)早關(guān)閉。妊娠第28周至后期權(quán)衡利弊使用。
2. 對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛,F(xiàn)DA 分類(lèi)為B級(jí))
本品可通過(guò)胎盤(pán),目前未發(fā)現(xiàn)有致畸影響。首選的解熱鎮(zhèn)痛藥。妊娠期各階段均可使用常規(guī)劑量的該藥物。短期應(yīng)用是安全的,長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用可對(duì)胎兒產(chǎn)生肝毒性和腎毒性。
3. 布洛芬(FDA 分類(lèi)為B\D 級(jí))
妊娠早期和中期可用。第28周至后期禁用,并不致畸,但可引起胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管收縮致胎兒肺動(dòng)脈高壓及羊水過(guò)少。
4. 吲哚美辛(消炎痛,F(xiàn)DA 分類(lèi)為B\D 級(jí))
不致畸,但可引起胎兒動(dòng)脈導(dǎo)管收縮致胎兒肺動(dòng)脈高壓及羊水過(guò)少,還可引起胎兒腦室內(nèi)出血,肺支氣管發(fā)育不良及壞死性小腸結(jié)腸炎,孕早中期為B 類(lèi),孕晚期為D 類(lèi)。
5. 雙氯芬酸鈉(FDA 分類(lèi)為C\D 級(jí))
妊娠早期和中期可用,第28周至后期禁用。
(三)心血管系統(tǒng)疾病用藥
1. α甲基多巴(FDA分類(lèi)為C)
本品廣泛用于妊娠期高血壓的治療,尤其妊娠合并原發(fā)性高血壓,未發(fā)現(xiàn)對(duì)胎兒有嚴(yán)重不良影響,是一線藥物之一。
2. β受體阻滯劑(美托洛爾、普萘洛爾、拉貝洛爾)(FDA分類(lèi)為C)
已被長(zhǎng)期使用,屬于治療妊娠期高血壓的一線藥。β受體阻滯劑都能通過(guò)胎盤(pán),迄今為止,沒(méi)任何明確證據(jù)表明該類(lèi)藥是致畸劑。但理論上是有危險(xiǎn)性的,孕期長(zhǎng)期應(yīng)用可引起胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、新生兒呼吸抑制、心動(dòng)過(guò)慢、低血壓、低血糖。
3. 肼屈嗪(FDA分類(lèi)為C類(lèi))
肼屈嗪無(wú)交感神經(jīng)阻滯作用,能直接松弛小動(dòng)脈平滑肌,從而降低全身的血管阻力。本品口服吸收良好,主要在肝內(nèi)經(jīng)乙酰化代謝轉(zhuǎn)化??诜委熭p度高血壓,靜脈給藥用于高血壓急癥的治療。肼屈嗪容易通過(guò)胎盤(pán),臍血中的藥物濃度稍高于母血。迄今尚無(wú)關(guān)于應(yīng)用本品致胎兒畸形的報(bào)道。由于肼屈嗪不影響子宮-胎盤(pán)血流灌注,對(duì)胎兒較安全,故本品較普遍用于治療妊娠期高血壓。
4. 硝普鈉 (FDA分類(lèi)為D類(lèi))
硝普鈉能通過(guò)胎盤(pán),導(dǎo)致胎兒氰化物中毒及顱內(nèi)壓增高,故僅少數(shù)重度妊高征患者因分娩期或產(chǎn)后血壓過(guò)高,其它降壓藥物應(yīng)用無(wú)效時(shí)才考慮使用硝普鈉。
5. 外周α受體阻滯劑(哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪、烏拉地爾等)(FDA分類(lèi)為C類(lèi))
妊娠期避免使用。妊娠期使用的經(jīng)驗(yàn)不足,無(wú)法評(píng)估其潛在的胎兒毒性。然而,國(guó)際妊娠高血壓研究協(xié)會(huì)推薦靜脈注射烏拉地爾替代雙肼屈嗪用于妊娠晚期治療先兆子癇;哌唑嗪只應(yīng)該在首選抗高血壓藥無(wú)效時(shí),于妊娠中晚期使用。
6. 硝苯地平(FDA分類(lèi)為C類(lèi))
硝苯地平為二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯藥,可松弛血管平滑肌,擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈和周?chē)?dòng)脈,降低血壓。一般認(rèn)為本品并不降低子宮胎盤(pán)的血流灌注,對(duì)胎兒無(wú)不良影響。但舌下含化可引起母親嚴(yán)重低血壓和胎兒抑制。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)懷孕大鼠應(yīng)用最大劑量30倍于人的硝苯地平對(duì)胎仔有致畸作用。在人類(lèi),硝苯地平是否有致畸作用尚無(wú)充分和可供對(duì)照的研究報(bào)道,故在孕早期還須慎用本品,孕中期和晚期治療妊娠高血壓的一線藥。
7. 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(福辛普利、咪達(dá)普利、培哚普利、雷米普利、卡托普利)(FDA分類(lèi)為D類(lèi))
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)本品有殺胚胎作用并可增加胎仔死亡率。在懷孕的兔和羊的實(shí)驗(yàn)中還觀察到,卡托普利可降低子宮-胎盤(pán)血流灌注,致胎仔宮內(nèi)缺氧。妊娠中、晚期應(yīng)用卡托普利可減少子宮-胎盤(pán)血液灌注,致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩,另外可使胎兒發(fā)生低血壓,腎臟供應(yīng)不足,腎功能受損,引起少尿或無(wú)尿,并由此發(fā)生羊水過(guò)少。故孕婦在妊娠中、晚期不宜應(yīng)用本品,如確屬需要,則盡可能應(yīng)用最小劑量,并對(duì)羊水量和胎兒發(fā)育情況進(jìn)行嚴(yán)密地監(jiān)測(cè)。
8. 血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(氯沙坦、纈沙坦、奧美沙坦等)(FDA分類(lèi)為D類(lèi))
有致畸風(fēng)險(xiǎn),可引起羊水過(guò)少、胎兒腎功能表竭、骨鈣化降低、肺發(fā)育不良、四肢攣縮、死胎或新生兒的死亡。
9. 硝酸甘油 (FDA分類(lèi)為C類(lèi))
硝酸甘油自問(wèn)世以來(lái),用于預(yù)防和治療心絞痛已有百余年的歷史,有人追蹤心絞痛的孕婦,舌下含服硝酸甘油對(duì)胎兒無(wú)不良影響。一些學(xué)者對(duì)妊高癥患者應(yīng)用硝酸甘油并觀察其對(duì)臍-胎盤(pán)血管阻力的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn),靜脈滴注硝酸甘油治療重度妊高癥除能有效地降低患者的血壓外,還可明顯降低臍-胎盤(pán)血管阻力,有助于改善胎兒的宮內(nèi)環(huán)境,目前尚未發(fā)現(xiàn)硝酸甘油對(duì)胎兒有不利影響。
10. 利尿藥
呋塞米(FDA 分類(lèi)為C 類(lèi)),無(wú)致畸作用,可使母血流量減少,影響胎盤(pán)灌注,長(zhǎng)期應(yīng)用可致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩或電解質(zhì)紊亂。
氫氯噻嗪(FDA 分類(lèi)為C 類(lèi)),長(zhǎng)期應(yīng)用可致電解質(zhì)紊亂,近分娩用可致新生兒黃疸、血小板減少、溶血性貧血。
甘露醇(FDA 分類(lèi)為C 類(lèi)),短期用對(duì)母兒無(wú)明顯影響。如在妊娠時(shí)必須使用滲透性利尿藥,可以選擇甘露醇。
螺內(nèi)酯(FDA 分類(lèi)為D類(lèi)),動(dòng)物實(shí)驗(yàn)觀察到致癌性,至今沒(méi)在人類(lèi)中發(fā)現(xiàn)其相關(guān)性,妊娠期慎用。
利尿藥不再作為妊娠期治療高血壓和水腫的一部分,它們僅被用來(lái)治療特定的適應(yīng)證。
11. 硫酸鎂(FDA分類(lèi)為B類(lèi))
無(wú)致畸作用,可用于妊高癥。分娩前大量應(yīng)用,可致新生兒肌張力低下,嗜睡及呼吸抑制。
(四)消化系統(tǒng)疾病用藥
1. 止吐藥
(1)美克洛嗪 (又稱(chēng)氯苯甲嗪、敏可靜、敏可嗪,F(xiàn)DA分類(lèi)為B類(lèi))
用于妊娠、放射治療及暈動(dòng)病引起的惡心、嘔吐。對(duì)懷孕的大鼠應(yīng)用大劑量本品后(25倍-30倍于人的用量)可致胎仔發(fā)生腭裂。大量的流行病學(xué)研究顯示美克洛嗪在人類(lèi)無(wú)致畸作用。據(jù)美國(guó)國(guó)家圍生期協(xié)作計(jì)劃的研究資料顯示,母親在妊娠早期應(yīng)用本品的1014名新生兒中畸形率未見(jiàn)增高。美國(guó)FDA的結(jié)論是沒(méi)有必要對(duì)美克洛嗪在妊娠期使用進(jìn)行限制或者提出妊娠期用藥警告。
(2)賽克力嗪 (FDA分類(lèi)為B類(lèi))
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)賽克力嗪有致畸作用。然而在人類(lèi)的研究賽克力嗪沒(méi)有致畸作用。有學(xué)者對(duì)妊娠期應(yīng)用抗組胺藥與發(fā)生唇裂畸形之間的關(guān)系進(jìn)行了研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)應(yīng)用賽克力嗪組的孕婦,其新生兒唇裂畸形的發(fā)生率并未增高。
(3)甲氧氯普胺(FDA分類(lèi)為B類(lèi))
甲氧氯普胺用于治療妊娠劇吐是安全、有效的,無(wú)致畸作用。可聯(lián)合維生素B6同服。
(4)茶苯海明(FDA分類(lèi)為C類(lèi))
茶苯海明是苯海拉明(FDA劃分為B類(lèi))的氨茶堿鹽,在懷孕早期使用是安全的,但應(yīng)避免在懷孕晚期使用,因?yàn)槠溆信c催產(chǎn)素相似的作用,可能導(dǎo)致子宮的收縮。
(5)異丙嗪 (FDA分類(lèi)為C類(lèi))
在婦產(chǎn)科臨床用于治療妊娠嘔吐和分娩期鎮(zhèn)痛。一般認(rèn)為,孕婦應(yīng)用本品并不增加胎兒的畸形率。但有研究對(duì)1197名母親在妊娠早期應(yīng)用本品的新生兒進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)心血管畸形的發(fā)生例數(shù)較對(duì)照組稍高,雖然這不能排除與母親所患疾病、或伴用其它藥物等偶然性有關(guān),但在孕早期應(yīng)用仍應(yīng)慎重。在孕晚期,由于異丙嗪能迅速通過(guò)胎盤(pán),靜脈用藥后15分鐘,臍血中的藥物濃度同母血中的藥物濃度幾乎相同,并至少維持4小時(shí)之久。有報(bào)道孕婦于分娩期應(yīng)用本品可致新生兒呼吸受抑制,因此該藥慎用于分娩期鎮(zhèn)痛。
(6)昂丹司瓊(FDA分類(lèi)為B類(lèi))
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)本品有致畸作用。在人類(lèi),有報(bào)道用于治療其他藥物難以控制的妊娠劇吐,止吐療效確切,但本品有否致畸作用尚無(wú)充分和可供對(duì)照的研究報(bào)道,因此臨床上只限于孕12周后應(yīng)用。
2. 抗消化性潰瘍藥
(1)硫糖鋁 (FDA劃分為B類(lèi))
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)本品有致畸作用,在整個(gè)妊娠期可能都會(huì)使用抗酸藥和硫糖鋁,應(yīng)避免無(wú)限制及長(zhǎng)期應(yīng)用。
(2)西咪替丁(FDA劃分為B類(lèi))
西咪替丁能通過(guò)胎盤(pán),動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)其有致畸作用。1985年-1992年美國(guó)密執(zhí)安藥物使用監(jiān)測(cè)研究的資料顯示,本品對(duì)胎兒無(wú)致畸作用。目前西咪替丁在臨床廣泛應(yīng)用,且常在婦女未發(fā)現(xiàn)妊娠時(shí)應(yīng)用,未發(fā)現(xiàn)對(duì)胎兒有不良影響。
(3)雷尼替丁 FDA劃分為B類(lèi))
本品無(wú)致畸影響,雷尼替丁可能優(yōu)于西咪替丁,因本品無(wú)抗雄激素的作用。
(4)奧美拉唑 FDA劃分為C類(lèi))
奧美拉唑能通過(guò)胎盤(pán)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)本品有致畸作用。在人類(lèi)的研究發(fā)現(xiàn)在器官形成期應(yīng)用奧美拉唑不增加重度畸形的發(fā)生率,孕期應(yīng)用奧美拉唑不增加自然流產(chǎn)、低出生體重兒或圍生期并發(fā)癥的發(fā)生率。雖然目前不能完全排除本藥的致畸作用,但可以認(rèn)為在孕早期應(yīng)用本藥的個(gè)體危險(xiǎn)性是較低的。奧美拉唑是用于妊娠期反流性食管炎的藥物,對(duì)于其他的適應(yīng)證,奧美拉唑是在應(yīng)用抗酸藥、雷尼替丁無(wú)效時(shí)的二線藥物。
3. 瀉藥
(1)乳果糖 (FDA劃分為B類(lèi))
乳果糖在小腸中極少被吸收,因此對(duì)胎兒無(wú)礙,產(chǎn)科臨床主要用于治療妊娠期常見(jiàn)的便秘,是孕期緩瀉藥的首選。
(2)酚酞(FDA劃分為C類(lèi))
本品的分子量較小,推測(cè)能通過(guò)胎盤(pán)。妊娠期應(yīng)用本品對(duì)胎兒無(wú)致畸影響。
(3)液狀石蠟(FDA劃分為C類(lèi))
長(zhǎng)期服用本品,可干擾脂溶性維生素的吸收,影響胎兒的發(fā)育。妊娠期慎用。
(4)蒽醌類(lèi)衍生物(如番瀉葉、大黃、蘆薈等)
孕期應(yīng)避免使用,因?yàn)槠渲械囊恍┪镔|(zhì)會(huì)刺激子宮的收縮。
(五)鎮(zhèn)咳平喘藥
1.鎮(zhèn)咳藥
(1)可待因(FDA劃分為C類(lèi))
目前,無(wú)證據(jù)表明該藥產(chǎn)前使用會(huì)導(dǎo)致先天性畸形,但若長(zhǎng)期使用或在臨近分娩期使用,會(huì)導(dǎo)致新生兒出現(xiàn)呼吸抑制及戒斷癥狀。
(2)右美沙芬(FDA劃分為C類(lèi))
未發(fā)現(xiàn)致畸性,用于妊娠期是安全的。
2.平喘藥
(1)腎上腺糖皮質(zhì)激素
糖皮質(zhì)激素吸入制劑是妊娠期女性治療哮喘的首選藥物之一。倍氯米松和布地奈德具有良好的安全性。而全身給藥的潑尼松及潑尼松龍,在妊娠期只可用于哮喘的急性惡化和嚴(yán)重哮喘。
(2)β2腎上腺素受體激動(dòng)劑
常用藥物為沙丁胺醇(FDA劃分為C類(lèi))、特布他林(FDA劃分為B類(lèi))、奧西那林(FDA劃分為C類(lèi))等。
β2腎上腺素受體激動(dòng)劑適用于妊娠期各種程度的哮喘患者,效果比較明顯??诜苿﹦┝枯^大,可能引起孕婦心動(dòng)過(guò)速、產(chǎn)后出血等。但以吸入方式治療用藥劑量少,直接作用于呼吸道,全身的不良反應(yīng)較少。
(3)茶堿類(lèi)藥物(FDA劃分為C類(lèi))
目前尚無(wú)明顯致胎兒畸形的報(bào)道。當(dāng)β2腎上腺素受體激動(dòng)劑及糖皮質(zhì)激素吸入制劑不足以控制哮喘時(shí),可選用茶堿。但應(yīng)對(duì)其血藥濃度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。
(4)色苷酸鈉(FDA劃分為B類(lèi))
在分娩前或接觸過(guò)敏原前作為預(yù)防哮喘發(fā)作效果較好。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)本品有致畸作用,孕婦應(yīng)用本品對(duì)胎兒亦安全。有報(bào)道,296例孕婦在妊娠期應(yīng)用本品,未見(jiàn)明顯致畸作用。
(六)降血糖藥
1. 胰島素(FDA劃分為B類(lèi))
分子量大,不易通過(guò)胎盤(pán)對(duì)胎兒影響小,孕期首選普通胰島素。妊娠期間應(yīng)避免使用長(zhǎng)效的胰島素類(lèi)似物,禁用動(dòng)物源性的胰島素。
2. 口服降糖藥
磺酰脲類(lèi)可通過(guò)胎盤(pán),抑制胎兒的胰島功能,致新生兒低血糖,孕婦禁用。甲苯磺丁脲(FDA分類(lèi)為C/D 類(lèi))有致畸作用。苯乙雙胍(FDA分類(lèi)為D 類(lèi)),可使新生兒黃疸加重。格列苯脲(FDA分類(lèi)為C 類(lèi)),既不代謝亦不被胎盤(pán)分解,孕期使用格列苯脲對(duì)胎兒較為安全。二甲雙胍(FDA分類(lèi)為B 類(lèi)),不會(huì)導(dǎo)致孕婦及新生兒低血糖,對(duì)于超重患者,增加胰島素敏感性并降低胰島素需求,比使用格列本脲更為合理。但是對(duì)于妊娠糖尿病患者在妊娠頭三個(gè)月后能否用格列本脲或二甲雙胍替代胰島素,還有待后續(xù)的評(píng)估。妊娠糖尿病患者普通胰島素仍是首選的治療藥物。
(七)抗甲狀腺藥物
1. 丙硫氧嘧啶(FDA分類(lèi)為D類(lèi))
與甲巰咪唑比較,不易通過(guò)胎盤(pán),對(duì)胎兒更安全,故在孕期作為首選。有文獻(xiàn)報(bào)道,未經(jīng)治療的甲亢孕婦,其新生兒的畸形率高達(dá)6%,而使用丙硫氧嘧啶治療的甲亢孕婦,其新生兒的畸形率為2.9%。
2. 甲巰咪唑(FDA分類(lèi)為D類(lèi))
甲巰咪唑甚少與血漿蛋白結(jié)合,易通過(guò)胎盤(pán)屏障,臍血/母血中的藥物濃度比值為0.8:1.09。孕婦服用過(guò)量的甲巰咪唑可致胎兒甲減。另外,曾有孕婦應(yīng)用甲巰咪唑治療甲亢致胎兒畸形的報(bào)道,主要畸形是頭皮缺損。因此選用甲巰咪唑要慎重。
3. 卡比馬唑(FDA分類(lèi)為D類(lèi))
卡比馬唑在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為甲巰咪唑而發(fā)揮作用,它與甲巰咪唑的功能是等同的,藥效強(qiáng)度較丙硫氧嘧啶高出10倍左右。
4. 碘制劑(FDA分類(lèi)為B類(lèi))
妊娠期間胎兒智力發(fā)育不足與產(chǎn)婦缺碘所導(dǎo)致的甲狀腺功能減退有著明顯的聯(lián)系。碘可通過(guò)胎盤(pán),長(zhǎng)期應(yīng)用可致胎兒甲狀腺功能低下。
(八)激素類(lèi)藥物
1. 腎上腺皮質(zhì)激素
(潑尼松、潑尼松龍F(tuán)DA分類(lèi)為B;倍他米松/地塞米松FDA分類(lèi)為C;可的松/氫化可的松FDA分類(lèi)為C)
所有糖皮質(zhì)激素都能通過(guò)胎盤(pán)。潑尼松可經(jīng)過(guò)胎盤(pán)轉(zhuǎn)化為失活的1-酮衍生物,而地塞米松則不經(jīng)生物轉(zhuǎn)化直接進(jìn)入胎兒體內(nèi)。故治療孕婦疾病使用潑尼松,而治療胎兒疾病則用地塞米松,適用于促胎肺成熟。已經(jīng)有足夠的跡象表明糖皮質(zhì)激素對(duì)孕婦的治療和對(duì)胎兒的風(fēng)險(xiǎn)是并存的。如果在妊娠前三個(gè)月里使用糖皮質(zhì)激素,建議使用超聲心動(dòng)圖對(duì)唇裂進(jìn)行診斷。
(1)潑尼松 據(jù)美國(guó)密執(zhí)安藥物使用監(jiān)測(cè)研究的資料,母親在妊娠首三個(gè)月內(nèi)應(yīng)用本品的236名新生兒中,結(jié)果顯示本品無(wú)致畸。我國(guó)有關(guān)于在妊娠期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療血小板減少、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、阿狄森病和先天性腎上腺皮質(zhì)增生的報(bào)道,其中有23例使用了潑尼松,所分娩的新生兒中均未見(jiàn)畸形。
(2)醋酸可的松 可的松對(duì)胎兒是否有致畸作用,尚無(wú)定論,據(jù)美國(guó)國(guó)家圍產(chǎn)期協(xié)作計(jì)劃的研究資料,母親在妊娠首三個(gè)月內(nèi)應(yīng)用本品的34名新生兒中,無(wú)存在畸形者。但在其他6篇的報(bào)道中,母親在妊娠首三個(gè)月內(nèi)應(yīng)用本品的35名新生兒中竟有9名存在畸形。
2. 性激素類(lèi)藥物
妊娠期雄性激素和女性激素均應(yīng)不用,因可引起女?huà)肽行曰?、男嬰女性化?孕早期用乙烯雌酚可致女孩青春期后的陰道腺癌、透明細(xì)胞癌的發(fā)生。
3.孕激素
黃體酮為D 類(lèi)藥,動(dòng)物實(shí)驗(yàn)有致畸作用,人類(lèi)未發(fā)現(xiàn);安宮黃體酮及炔諾酮均為D 類(lèi),為人工合成的孕激素,有弱致畸作用,孕期避免應(yīng)用;對(duì)于流產(chǎn)補(bǔ)充孕酮者,應(yīng)用天然孕激素黃體酮,不宜大劑量、長(zhǎng)時(shí)間使用。
4. 口服避孕藥
有報(bào)道可使胎兒染色體畸變及胎兒致畸。米非司酮催經(jīng)止孕失敗后,若胚胎繼續(xù)發(fā)育有致畸報(bào)道,服藥失敗者應(yīng)終止妊娠。TERIS 報(bào)道了幾百例使用毓婷后懷孕的患者,未見(jiàn)胎兒畸形發(fā)生率增加。
(九)維生素類(lèi)藥
1. 維生素A (FDA分類(lèi)為A)
每天用量不能超過(guò)6000IU,在營(yíng)養(yǎng)合理均衡情況下無(wú)須服用。維生素A衍生物(類(lèi)似黃醇、異維甲酸、阿維A等用于治療痤瘡和牛皮癬的藥物)妊娠期禁用,對(duì)人類(lèi)有致畸風(fēng)險(xiǎn)。
2.維生素B6(FDA分類(lèi)為A)
治療早孕惡心、嘔吐有效,未發(fā)現(xiàn)致畸。
3. 維生素D(FDA分類(lèi)為A)
過(guò)量應(yīng)用維生素D可引起新生兒血鈣過(guò)高,智力發(fā)育障礙,妊娠期間禁忌使用高劑量的維生素D。健康女性妊娠期間飲食均衡不用服用維生素D。
4. 維生素C(FDA分類(lèi)為A)
建議孕婦每日額外補(bǔ)充不超過(guò)100 mg,大劑量不利于生殖細(xì)胞發(fā)育。
5. 葉酸(FDA分類(lèi)為A)
在妊娠前3 個(gè)月和妊娠早期每日補(bǔ)充0.4 mg 葉酸,可有效預(yù)防大部分的神經(jīng)管畸形的發(fā)生。
6.復(fù)合維生素(FDA分類(lèi)為A)
有人認(rèn)為孕婦服用包括葉酸在內(nèi)的復(fù)合維生素可以降低神經(jīng)管缺陷、心血管畸形、肢體缺陷、唇腭裂、泌尿道畸形及先天性腦積水等畸形的發(fā)生。但是健康孕婦對(duì)復(fù)合維生素的預(yù)防性使用是存在爭(zhēng)議的,因?yàn)槠胶怙嬍持械木S生素已經(jīng)足夠了,高劑量的維生素A和維生素D還可能有胚胎毒性。
(十)預(yù)防接種類(lèi)藥
幾乎所有的免疫接種劑均被FDA劃為C類(lèi)。
孕婦及接種后3 個(gè)月內(nèi)可能妊娠的婦女不應(yīng)接種活病毒疫苗和活菌苗。乙型肝炎滅活疫苗,現(xiàn)多為基因重組的乙肝表面抗原亞單位成分,無(wú)活性,安全、高效,孕期可用。甲肝滅活疫苗,對(duì)胎兒安全性研究未見(jiàn)報(bào)道??袢∫呙?,現(xiàn)常用的狂犬病疫苗均為滅活疫苗,妊娠期對(duì)于接觸后的預(yù)防接種不是禁忌。風(fēng)疹病毒疫苗為活疫苗,孕期及孕前3 個(gè)月應(yīng)避免接種,但對(duì)于接種本疫苗后3 個(gè)月內(nèi)妊娠者,非常規(guī)終止妊娠,在對(duì)患者詳細(xì)解釋及在孕婦自愿的情況下可繼續(xù)觀察。如果孕期有下列傳染病風(fēng)險(xiǎn)者,可以使用霍亂、甲肝、乙肝、麻疹、腮腺炎、流感、鼠疫、脊髓灰質(zhì)炎、狂犬病、破傷風(fēng)、白喉、傷寒、水痘和黃熱病的疫苗。
六、哺乳期婦女用藥注意事項(xiàng)
藥物從母血進(jìn)入乳汁必須通過(guò)血-乳屏障。藥物濃度梯度是藥物向乳汁轉(zhuǎn)運(yùn)的主要因素。藥物在乳汁中的濃度還受藥物的分子量、與蛋白質(zhì)結(jié)合的親和力、可溶性、離子化程度及乳汁的pH值等因素的影響。若藥物分子量低、蛋白結(jié)合率低、脂溶性高、非離子化程度高,則容易進(jìn)入乳汁。藥物進(jìn)入乳汁的最重要的決定因素是母親的血漿藥物水平。當(dāng)母親血漿藥物水平上升時(shí),乳汁中的含量也增加。
(一)哺乳期婦女用藥原則
1. 乳母用藥應(yīng)具有明確指征。
2. 如果可能,盡量避免使用藥物。
3. 在不影響治療效果的情況下,選用進(jìn)入乳汁最少,對(duì)新生兒影響最小的藥物。盡可能選擇已明確對(duì)乳兒安全無(wú)不良影響的藥物。
4. 最好根據(jù)正規(guī)文獻(xiàn)發(fā)表的數(shù)據(jù)選擇藥物,應(yīng)選用半衰期短、蛋白結(jié)合率高、口服生物利用度低或分子量高的藥物。
5. 評(píng)估嬰兒用藥風(fēng)險(xiǎn),對(duì)于早產(chǎn)兒和新生兒應(yīng)更謹(jǐn)慎一些。
6. 乳母用藥時(shí)間可選在哺乳剛結(jié)束后,并盡可能將下次哺乳時(shí)間相隔4小時(shí)或以上。在使用放射活性化合物時(shí)需要停止哺乳數(shù)小時(shí)或數(shù)天。為有利于乳兒吸吮母乳時(shí)避開(kāi)藥物高峰期,還可根據(jù)藥物的半衰期來(lái)調(diào)整用藥與哺乳的最佳間隔時(shí)間。
7. 乳母應(yīng)用的藥物劑量較大或療程較長(zhǎng),有可能對(duì)乳兒產(chǎn)生不良影響時(shí),應(yīng)檢測(cè)乳兒的血藥濃度;
8. 若乳母必須用藥,又不能證實(shí)該藥對(duì)新生兒是否安全時(shí)可暫停哺乳。
9. 若乳母應(yīng)用的藥物也能用于治療新生兒疾病的,一般不影響哺乳。
10. 應(yīng)評(píng)估嬰兒處理小劑量藥物的能力。
(二)哺乳期影響乳汁分泌的藥物
1. 增加乳汁分泌或促進(jìn)乳房發(fā)育的藥物
氯丙嗪、舒必利:減少催乳激素抑制因子的分泌而增加乳汁分泌。
西咪替?。河锌剐奂に氐淖饔茫赡苁谴龠M(jìn)雄激素代謝),可促進(jìn)乳房發(fā)育和泌乳。
2. 抑制乳汁分泌的藥物:
溴隱亭:抑制催乳激素分泌,減少泌乳。
雌激素:促使乳腺導(dǎo)管增生;大劑量抑制垂體前葉催乳激素的釋放而減少泌乳。
呋塞米(速尿):減少泌乳(可能與大量利尿有關(guān))。
(三)哺乳期藥物選用
1. 哺乳期可以考慮選用的藥物
抗生素:青霉素類(lèi),頭孢菌素類(lèi),紅霉素類(lèi),氨基糖苷類(lèi)(只限口服,注射則禁用)。
抗癲癇藥:苯妥英鈉,卡馬西平,丙戊酸鈉。
解熱鎮(zhèn)痛藥:對(duì)乙酰氨基酚。
心血管系統(tǒng)藥物:β受體阻滯藥,甲基多巴,肼屈嗪。
呼吸系統(tǒng)藥物:茶堿,沙丁胺醇(吸入),潑尼松龍。
抗凝血藥:華法林,肝素。
抗精神病藥:三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥,氯丙嗪。
2. 哺乳期禁用藥物:下列藥物如需應(yīng)用,須停止哺乳
抗生素:氯霉素(可能抑制骨髓,引起拒食、嘔吐),四環(huán)素類(lèi)(影響骨骼、牙齒發(fā)育),喹諾酮類(lèi)(影響骨骼發(fā)育),磺胺類(lèi)(增加核黃疸的危險(xiǎn)),異煙肼(引起維生素B6缺乏和神經(jīng)損害),甲硝唑(危害中樞和造血系統(tǒng))。
抗病毒藥:多數(shù)抗病毒藥(包括金剛烷胺、利巴韋林及其他)。
抗凝血藥:苯茚二酮(進(jìn)入乳汁較多)。
阿片類(lèi):?jiǎn)岱?,可待因等?BR>苯二氮卓類(lèi):地西泮(安定),氯氮卓等(可在嬰兒體內(nèi)蓄積,引起過(guò)度鎮(zhèn)靜并成癮)。
解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥:吲哚美辛(致嬰兒驚厥)。
鋰鹽:碳酸鋰(引起中樞和心血管系統(tǒng)障礙)。
抗甲狀腺藥:可引起甲狀腺功能低下、智力遲鈍等。
降血糖藥:甲苯磺丁脲等(引起黃疸)。
其他:西咪替?。▽?dǎo)致胃酸分泌減少,中樞興奮),溴化物(引起潮紅、衰弱),麥角胺(引起嘔吐、腹瀉、驚厥),煙酸(大量可致不安、休克),水楊酸類(lèi)(大量長(zhǎng)期服用可致代謝性酸血癥、潮紅),抗腫瘤藥及抗代謝藥(抑制骨髓及多種器官正常發(fā)育)。
(河南醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校 馬香芹)